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Exámenes Genéticos en Síndromes de Falla de la Médula Ósea

Este artículo trata las siguientes afecciones
- Trombocitopenia Amegacariocítica 
- Anemia de Diamond-Blackfan
- Disqueratosis Congénita
- Neutropenia Congénita o Ciclica
- Síndrome de Shwachman-Diamond 


:: Trombocitopenia Amegacariocítica

Genes y Patrón de Herencia: La trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT) es una enfermedad autosómica recesiva causada por la ausencia o perdida de la función del receptor TPO (Trombopoyetina). El gen que codifica para el receptor TPO es llamado MPL, en referencia al oncogen homologo encontrado en la Leucemia Mieloproliferativa del ratón. 
Síntomas Clínicos: La CAMT se diagnostica en pacientes que padecen falla congénita aislada en la maduración de los trombocitos y elevados niveles de TPO, sin presentar otras anomalías. La trombocitopenia y la megacariocitopenia están presentes durante el primer año de vida, progresando a pancitopenia.

Base Molecular y Sensibilidad del Test: Las mutaciones del gen MPL son encontradas en la mayoría de los pacientes estrictamente definidos como CAMT, por ejemplo 14 de 15 pacientes publicados en los cuales los genes MPL que fueron secuenciados tenían una variedad de mutaciones de sentido erróneo (missense), sin sentido (nonsense) y cambio de la pauta de lectura (frame-shift).
En la secuenciación se espera detectar mutaciones en > 90% de los pacientes con CAMT.


:: Anemia de Diamond Blackfan (DBA)

Genes y Patrón de Herencia: La DBA es usualmente esporádica y si esta es heredada sigue un patrón autosomico dominante.
Síntomas Clínicos: La DBA es una anemia hipoplasica que a menudo se presenta en la infancia temprana. Aproximadamente 1/3 de los niños afectados tienen otras anomalías incluyendo malformaciones del pulgar, brazo o cráneo faciales y defectos del tabique ventricular. 

Base Molecular y Sensibilidad del Test: El examen esta disponible para el gen RPS19, el cual cuenta solo para el 25% de los casos de DBA. El gen RPS19 codifica para una proteína ribosomal donde cualquier mutación que quite (delecione) o inactive una copia es suficiente para causar DBA a través de una haploinsuficiencia. En la secuenciación se espera detectar >90% de las mutaciones; si esta indicado es posible realizar estudios cuantitativos especiales están para examinar la delecion completa del gen. 


:: Disqueratosis congénita (DKC)

Genes y Patrón de Herencia: Hay dos genes involucrados en el mantenimiento de los telomeros que cuentan para la mayoría de los casos de DKC: DKC1 y TERC. El DKC1 codifica para la proteína disquerina, involucrada en el ensamblaje del ARNr, y el TERC (aka TR) es el componente de ARN del ADN telomerasa. 

Las mutaciones DKC1 son recesivas ligadas al cromosoma X, mientras que las mutaciones del TERC son autosómicas dominantes. 
Síntomas Clínicos: La DKC esta caracterizada por fallas en los tejidos de rápida división, y la forma dominante muestra una anticipación familiar. Los rasgos característicos incluyen un comienzo temprano con piel reticular hiperpigmentada, distrofia de las uñas, hiperqueratosis de las palmas, hipotricosis, atresia del conducto lagrimal, dentición pobre, leucoplasia oral, y riesgo aumentado de enfermedades malignas. El comienzo y la severidad de la falla de la medula ósea es variable. La forma Hoyeraal-Hreidarsson de la DKC es mas severa e incluye hipoplasia cerebelar. 

Base Molecular y Sensibilidad del Test: Ambos genes pueden ser inactivados por una variedad de sustituciones y pequeñas inserciones/deleciones, las cuales pueden ser rápidamente detectadas por secuenciación. Las grandes deleciones pueden ocurrir y tal vez pueden ser perdidas dentro del TERC en presencia de una copia normal del gen; en hombres las grandes deleciones del DKC1 podrán ser detectadas si están presentes. En conjunto, en más o menos la mitad de los pacientes con DKC es de esperar que tengan como resultado secuencias anormales en uno de estos genes.


:: Neutropenia Ciclica o Congénita

Genes y Patrón de Herencia: Las mutaciones en el gen ELA2 (neutrofil elastasa) causan dos esporádicos o dominantes desordenes hereditarios, la neutropenia severa congénita y la neutropenia cíclica (hematopoyesis cíclica). El nombre "Síndrome de Kostmann" ha sido utilizado como sinónimo de neutropena congenital, pero estrictos reportes informan que se trata de una enfermedad recesiva extremadamente rara no causada por mutaciones en ELA2. 

Síntomas Clínicos: La neutropenia congénita severa esta caracterizada por infecciones severas recurrentes, y una específica maduración promielocitica defectuosa. En la hematopoyesis cíclica los neutrofilos como así también los monocitos, linfocitos y reticulocitos están disminuidos de 3 a 6 días en un ciclo de 21 días, durante el cual puede haber presencia de fiebre, ulceras orales y celulitis. 

Base Molecular y Sensibilidad del Test: El ELA2 es una proteasa antibacteriana normalmente presente en los fagocitos. Las mutaciones causadas por cambios conformacionales específicos o truncaciones distales de la proteína resultan en su deslocalizacion dentro de la célula o dentro de la membrana celular. El ELA2 es responsable de virtualmente todos los casos de neutropenia cíclica y muchos de los casos de neutropenia congénita. Las Mutaciones de sentido erróneo (missense), sin sentido (nonsense), y de ensamblaje (splicing) son prevalentes y rápidamente detectadas mediante secuenciación.


:: Síndrome de Shwachman-Diamond (SDS)

Genes y Patrón de Herencia: Las mutaciones en el gen SBDS causan una condición autosómica recesiva llamada Síndrome de Shwachman-Diamond.

Síntomas Clínicos: El SDS incluye anomalías pancreáticas, mieloides y desarrollo condrocitario con baja estatura, insuficiencia pancreática, e infecciones recurrentes en los comienzos de la infancia.

Base Molecular y Sensibilidad del Test: La función de la proteína SBDS se piensa que involucra el metabolismo del ARN en los tejidos afectados. Las nuevas mutaciones del gen SBDS a menudo ocurren debido a eventos de conversión del gen en los cuales los errores pertenecientes a pseudo genes relacionados son introducidos. 

La recurrencia de las mutaciones del pseudo gen derivado y otras mutaciones varias son rápidamente detectadas por secuenciación en uno o los dos alelos en más del 90% de los casos.
 
 
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